万谟彬教授
海*医院感染科
年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（新版指南）对慢性乙型肝炎（CHB）抗病*治疗的适应证、治疗药物选择以及特殊人群抗病*治疗等均有更新。
扩大抗病*治疗的适应证
新版指南关于CHB的治疗目标与AASLD、APASL和EASL等国际指南[2-4]一致，继续强调最大限度地长期抑制HBV复制，防止疾病进展，包括延缓和减少向肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）及死亡的发展，改善生活质量和延长生存时间[1]。
HBVDNA定量水平是抗病*治疗适应证及疗效判断的重要指标，抗病*治疗过程中，获得持续病*学应答，可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险。HBVDNA水平与HCC风险显著相关。我国台湾REVEAL前瞻性队列研究[5]对名未经治疗的30-65岁CHB患者平均随访11.4年，患者的HCC发生风险随基线时的血清HBVDNA水平升高而增加。我国香港一项回顾性队列研究[6]表明，抗病*治疗的CHB患者获得完全病*学应答，可以显著降低HCC和肝脏相关死亡风险。韩国一项回顾性队列研究[7]也表明，CHB初治患者获得完全病*学应答，可以显著降低HCC发生率。
希腊一项研究[8]对CHB患者进行组织学检查表明，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高且HBVDNAIU/mL者有62%符合治疗指征。韩国一项研究[9]对例CHB患者观察9年的结果表明，血清ALT水平与肝脏相关死亡率呈正相关，男性和女性中预测肝脏相关死亡的ALT最佳切点值分别为34U/L和30U/L，与ALT20U/L者相比，ALT为40-80U/L[1-2倍正常值上限（1-2×ULN）]患者的肝脏相关死亡风险明显升高。因此，低病*血症但ALT持续轻度升高的患者仍然存在疾病进展风险，应该积极考虑抗病*治疗。
西欧一项对HBsAg阳性代偿期肝硬化患者进行的随访队列研究[10]表明，HBVDNA阳性患者发生失代偿肝硬化和死亡的风险显著高于HBVDNA阴性者。韩国一项CHB代偿期肝硬化患者回顾性队列研究[11]表明，与HBVDNA检测不出者相比，低病*血症（HBVDNAIU/mL）患者的HCC风险显著增加，抗病*治疗可以降低HCC风险。韩国另外一项研究[12]表明，HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者及时治疗组不需要肝移植的5年生存率显著高于未治疗组（59.7%对比46.0%，P=0.）。对于血清HBVDNA阳性的代偿期肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者，新版指南建议抗病*治疗[1]。
我国几项研究[13-16]表明，ALT正常的CHB患者存在显著肝纤维化的比例约为20%，随年龄增长，显著组织学病变的风险增加。韩国一项研究[17]纳入HBeAg阳性且HBVDNA≥2.0×IU/mL的无肝硬化初治患者，未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率显著高于接受治疗的ALT≥2×ULN者。
新版指南强调对患者进行动态评估，决定是否需要启动抗病*治疗，明显扩大了抗病*治疗的适应证[1]（图）。
图慢性HBV感染抗病*治疗适应证的选择流程图
TAF被推荐为慢乙肝治疗一线用药
与国际指南一致，强效安全的丙酚替诺福韦（TAF）被新版指南推荐为抗病*治疗一线用药[1]。TAF靶向肝脏，血浆半衰期延长，血浆稳定性更高，肝细胞内的替诺福韦浓度更高[18,19]。
3期临床研究[20,21]中，总共例HBeAg阳性或阴性CHB患者纳入周时的分析，包括TAF组例和富马酸替诺福韦酯（TDF）组例患者，TAF组的耐药率为0，病*学控制率与TDF组无显著性差异，ALT复常率显著高于TDF组。在肾脏和骨骼安全性方面优于TDF组，TAF对估算的肾小球滤过率（eGFR）、视*醇结合蛋白和β2微球蛋白/肌酐比值等肾小管标志物以及髋关节和脊柱骨密度（BMD）的影响较小。因此，CHB患者应用TAF治疗周，可以持续强效抑制HBV复制，并且为“0”耐药，安全性优于TDF。
新版指南推荐TAF作为多种特殊人群的抗病*治疗药物[1]，包括化学治疗和免疫抑制剂治疗患者、进展期肝病或肝硬化患儿（≥12岁）、慢性肾病（已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改为ETV或TAF）、合并HCV或HIV感染、肝衰竭、HCC和肝移植患者等。
明确应答不佳患者的治疗方案
关于完全病*学应答的定义，年我国专家共识[22]要求HBVDNA20IU/mL，而EASL和AASLD等国际指南[2,4]要求HBVDNA10IU/mL。CHB患者，特别是肝硬化患者经过抗病*治疗后，如果仍然有低水平病*血症，则发生疾病进展和HCC的风险显著增加[7]。
我国香港一项回顾性队列研究[23]纳入例恩替卡韦（ETV）治疗的CHB患者，治疗12个月应答不佳者继续原方案治疗，3年累积病*学抑制率仅为57.5%。一项荟萃分析[24]纳入5项研究，涉及例对ETV应答不佳的CHB患者，例换用TDF治疗，例换用TDF+ETV联合治疗，治疗48周时，在病*学抑制、ALT复常和血清学应答率方面，TDF单药治疗组和联合治疗组均无显著性差异。
新版指南进一步明确核苷（酸）类似物（NA）应答不佳者的治疗时机与方案[1]：CHB患者治疗48周，或者CHB肝硬化患者治疗24周时，若HBVDNA2×IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整NA治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。
重视患者的肾功能监测
HBV感染患者存在肾功能损伤的风险[25,26]，HBV感染诱导免疫反应，导致肾脏损伤和肾功能障碍；随年龄增长，eGFR下降；糖尿病、高血压、代谢综合征等合并症均为肾脏损伤高风险因素；一些药物具有肾*性。肾小管蛋白和尿酶测定可作为判断肾小管功能的指标，包括β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视*醇结合蛋白和乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶等。
新版指南[1]重视患者肾功能的监测，保障用药安全。当ETV和TDF用于肌酐清除率50mL/min的患者时，均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率15mL/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量，其余情况均无需调整剂量[1]。
一项多中心随机双盲3期临床研究[27]纳入应用TDF治疗≥48周，达到HBVDNA检测不出≥12周的CHB患者，与继续TDF治疗者相比，由TDF转换为TAF治疗48周时，患者的肌酐清除率和肾小管功能指标明显改善。
总之，新版指南扩大了抗病*治疗的适应证，如果患者病*载量可测（HBVDNA20IU/ml），ALT大于ULN（40IU/L），就应该积极考虑抗病*治疗，尤其是对于年龄大于30岁者，更应该积极考虑抗病*治疗，可以降低疾病进展风险，病*载量越低越好，我国要求达到HBVDNA20IU/mL，而国际指南要求的检测下限更低（10IU/mL）。
TAF可以持续强效抑制HBV复制，治疗周时为“0”耐药，在肾脏和骨骼等安全性方面，优于TDF，作为最新被纳入指南的强效抗病*药物，不仅被推荐为初治人群的一线选择，也是经治人群和其他多个特殊人群的一线推荐方案，现已被纳入国家医保目录，可望使更多CHB患者受益。
参考文献（上下滑动可查看）
1.中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（年版）.中华肝脏病杂志.;27(12):-.
2.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance.Hepatology.;67(4):-.
3.SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:aupdate.HepatolInt.;10(1):1-98.
4.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.;67(2):-.
5.ChenCJ,YangHI,SuJ,etal.RiskofhepatocellularcarcinomaacrossabiologicalgradientofserumhepatitisBvirusDNAlevel.JAMA.;(1):65-73.
6.YipTC,WongGL,ChanHL,etal.HBsAgseroclearancefurtherreduceshepatocellularcarcinomariskafter
