慢性乙型肝炎的不断恶化，大多是与乙肝病*的复制有关，因此阻断乙肝病*的复制(即抗病*治疗)是治疗慢乙肝向肝硬化、肝细胞癌发展的关键，目前干扰素与核苷（酸）类药物是治疗慢性乙肝的两类常用抗病*药物。干扰素具有免疫调节和抗病*作用，能有效抑制病*的产生，HBeAg血清学转换率较高，治愈后复发概率低，但也有一些不足之处，患者在注射干扰素后不良反应较明显，需要注射给药，适应证较窄，不适用于肝功能失代偿者。核苷（酸）类药物与干扰素相比抑制病*作用较弱，但不良反应少而轻微，可口服给药；此外核苷酸类药物适应证较广，可用于肝功能失代偿患者，因此核苷（酸）类药物成为临床最常用的抗乙肝病*药物。
一、抗乙肝病*治疗一般适应证[1]：
年最新出版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》用大量最新数据突出了抗乙肝病*治疗的重要地位，指出抗乙肝病*治疗主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定，特别强调动态评估比单次检测更有临床意义。对于持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者，建议将观察年龄从原来的40岁降低到＞30岁。
新版指南推荐接受抗病*治疗的人群需同时满足以下条件
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1、HBVDNA水平:HBeAg阳性患者，HBVDNA≥U/ml(相当于拷贝/ml)；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥U/ml(相当于拷/ml)；
2、ALT水平:一般要求ALT＞2×参考值上限(ULN)。
对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病*治疗/p>
1、存在明显的肝脏炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。
2、ALT持续处于(1～2)×ULN，特别是年龄＞40岁，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病*治疗。
3、ALT持续正常(每3个月检查1次，持续12个月)，年龄＞30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿刺或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病*治疗。
4、存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病*治疗。
二、抗乙肝病*治疗药物推荐及管理[1]：
多项研究表明，高病*载量的乙肝病*感染患者应用阿德福韦酯、拉米夫定（LAM）或替比夫定（LdT）等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高[2]。
新版指南[1]对于乙肝病*感染初治患者优先推荐强效低耐药的恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或Peg-IFN,对肝硬化初治患者优先推荐选用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)，这是因为强效低耐抗乙肝病*药可以为患者带来见效快、耐药率低、长期疗效好的益处。
三、用药疗程及停药指证[1]：
新版指南推荐的核苷（酸）类药物(NAs)疗程较前有所延长,但也强调了注意停药后复发的监测。对HBeAg阳性患者总疗程建议至少4年,在HBVDNA、ALT、HBeAg血清学转换达标后再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发；而HBeAg阴性患者除HBVDNA达标还要求HBsAg消失再巩固治疗1年半(每隔6个月复查,至少3次)仍保持不变时才可考虑停药。
四、核苷（酸）类药物分类及临床应用注意事项：
核苷(酸)类似物抗病*机制：作用于HBV的聚合酶区，通过取代病*复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病*复制。所以这种治疗只是最大程度的抑制病*的复制，不会杀死乙肝病*，因此存在易发生病*耐药、停药后易复发的缺点。核苷（酸）类抗乙肝病*药物主要包括拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯等[克里夫定（CLV）和恩曲他滨（FTC）在部分国家和地区被批准使用]。各种核苷（酸）类抗乙肝病*药物药物特点总结如下（临床应用注意事项见表1）。
1、拉米夫定：上市时间最长，疗效确切，不良反应少；但持久应答率低、病*耐药率高[3]（24%，42%，53%，70%）。
2、阿德福韦：耐药变异率低[3]（0、3%、11%、18%、29%），对拉米夫定耐药者仍有效；但抗病*作用较弱，起效慢，有潜在的肾*性。
3、替比夫定：作用强，HBeAg转换率高(22%)[1]；但变异率较高，有肌酸激酶升高等副作用。
4、恩替卡韦：作用强，耐药率低[3]（5年累计耐药率1.2%)；但价格较贵。
5、替诺福韦酯：高病*学应答率和零耐药发生是替诺福韦酯突出的优势，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生[4]。
表1 核苷（酸）类抗乙肝病*药物临床应用注意事项[5]
药物
儿童用药
孕妇用药级别
潜在的副作用
拉米夫定
≥２岁
Ｃ
胰腺炎
乳酸酸中*
阿德福韦酯
≥１２岁
Ｃ
急性肾衰竭
范可尼综合征
肾源性尿崩症
乳酸酸中*
替比夫定
－
Ｂ
肌酸激酶升高和肌病
周围神经病变
乳酸酸中*
恩替卡韦
≥２岁，（空腹口服）
Ｃ
乳酸酸中*
替诺福韦酯
≥１２岁
Ｂ
肾病
范可尼综合征
软骨病
乳酸酸中*
五、核苷（酸）类药物的主要不良反应[1]/p>
肾功能不全(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗)、低磷性骨病(主要见于阿德福韦酯、替诺福韦酯治疗)、肌炎/横纹肌溶解（主要见于替比夫定治疗）、乳酸酸中*等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定治疗）。
六、关于儿童乙肝病*治疗[1]/p>
在充分知情同意的基础上,2～11岁可选用恩替卡韦治疗,12～17岁可选用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗,并参照美国食品药物监督局(FDA)和WHO药物注意推荐意见给出推荐剂量。
七、关于育龄期女性和妊娠相关情况处理[1]：
在妊娠中、晚期应进行抗病*治疗，主要是为了降低新生儿HBV感染率。推荐HBVDNA载量＞2×U/m的孕妇于妊娠24～28周开始口服替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定抗病*治疗，并于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养。
有生育要求的慢性乙型肝炎患者应尽量于孕前应用IFN或NAs治疗，以期于孕前6个月完成治疗。对于抗病*治疗期间意外妊娠者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠，因为IFN-α可能导致胎儿畸形；如口服妊娠B级药物（替比夫定/替诺福韦酯）或拉米夫定，可继续治疗，因为这些药物对胎儿是安全的。
八、耐药防治策略：
表2通过有代表性的研究列出病*耐药的年累计发生率（％）[3]
抗病*药物
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
拉米夫定
24
42
53
70
》65
阿德福韦酯
0
3
11
18
29
替比夫定
2.7-4.4
10.8-25.1
恩替卡韦
0.2
0.5
1.2
1.2
1.2
替诺福韦酯
0
0
0
0
0
对于已经开始服用如拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者，建议在抗病*治疗过程中按照“路线图”（见图1）概念定期监测HBVDNA，及时发现原发性无应答、应答不佳或病*学突破的患者，合理调整用药，以提高疗效并降低耐药的发生。
图1慢性HBV感染者管理流程图
一旦发生病*学突破，应进行耐药相关基因突变的检测，并尽早给予挽救治疗(详见表3)：另外，治疗过程中还要严密监测肾功能、血磷、肌酸激酶（CK）等指标，如果有异常，即使没有发生耐药也应该及时换药[1]。
表3NAs耐药挽救治疗推荐
耐药种类
推荐药物
拉米夫定或替比夫定耐药
换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯
阿德福韦酯耐药，之前未使用拉米夫定
换用恩替卡韦，或替诺福韦酯
治疗拉米夫定/替比夫定耐药时出现对阿德福韦酯耐药
换用替诺福韦酯，或恩替卡韦+替诺福韦酯
恩替卡韦耐药
换用替诺福韦酯，或加用阿德福韦酯
发生多药耐药突变(AT+NT+MV)
恩替卡韦+替诺福韦酯，或恩替卡韦+阿德福韦酯
参考文献
[1]《中国慢性乙型肝炎防治指南》.年版
[2]ZoulimF,PerrilloR.HepatitisB:reflectionsonthecurrentapproachtoantiviraltherapy[J].JHepatol,,48(Suppl1):S2-S19.
[3]LIJ,XUBG,HANT.AnexcerptofKASLclinicalpracticeguidelines：managementofchronichepatitisB()[J].JClinHepatol，，32（9）：-
[4]MarcellinP，GaneEJ，FlisiakＲ，etal．LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance
yearresultsfromtwophase3trials[J]．Hepatology，，60:A－．
[5]XUY,WANGWB,LIZD,etal，AnexcerptofNewAASLDguidelinesfortreatmentofchronichepatitisB[J].JCLinHepatol.,32(2):-.
.03.13
部门：药学部
审核：伍俊妍
作者：陈楚雄
编辑：陈楚雄
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